Neben dem Singleplayermodus, der sehr storyhaltig ist, gibt es natürlich auch noch den Multiplayermodus. Die technische Grundlage dafür ist der Unreal Tournament-Multiplayer-Programmcode.
Im Gegensatz zu anderen 3D-Shootern bzw. 3D-Actionspielen will 3DRealms beiden Modi die gleiche Wichtigkeit zukommen lassen. Den das gute alte Duke Match soll ja genau so viel Spaß bringen, wie das aus Duke Nukem3D Zeit. Viele Items aus Duke Nukem3D sollen bei Duke Nukem Forever auch verwendet werden, wie z.B. Jetpack, Steroide und Holoduke. Die Entwickler wollen ein paar Multiplayerlevels aus Duke Nukem3D in Duke Nukem Forever wiederverwenden. Somit freuen sich Fans am meisten.